近日，《Frontiers in pharmacology》（药理学前沿，中科院3区，IF 4.8）在线发表了我院科研人员联合同济大学附属第十人民医院陈晓军教授，解析了在子宫内膜癌细胞中甲状腺激素受体β表达缺失诱导孕激素耐药机制的研究，文章题为“Canagliflozin alleviates progestin resistance by suppressing RARβ/CRABP2 signaling in THRB knockout endometrial cancer cells”。研究生杨野为第一作者，我院药械所周洁芸高级实验师为共一作者，朱焰研究员为通讯作者（Yang, Y., Zhou, J., Lv, Q., Ni, Q., Hu, B., Wang, Y., Qu, S., Li, G., Yang, W., Zhong, R., Chen, X., & Zhu, Y. Canagliflozin alleviates progestin resistance by suppressing RARβ/CRABP2 signaling in THRB knockout endometrial cancer cells. Frontiers in pharmacology, 2025 Apr 30;16:1573032. doi: 10.3389/fphar.2025.1573032.）。

早期子宫内膜癌保留生育力治疗标准方案为大剂量孕激素治疗，完全缓解率达70%，但仍约有30%的患者对孕激素治疗不敏感。探索孕激素耐药机制并予以相应的逆转措施，可进一步提高孕激素保育治疗的成功率。本课题组前期研究发现，THRB低表达在子宫内膜癌细胞对孕激素治疗耐药的过程中扮演重要的角色。本研究利用CRISPR技术构建了THRB敲除的THRB(-/-)/RL95-2细胞株。该细胞呈现出RARβ/CRABP2信号通路上调，细胞抗凋亡能力增强的特征，并可拮抗孕激素醋酸甲羟孕酮（MPA）对RL95-2细胞增殖的抑制作用，表现为激素耐药。随后，研究组利用药物高通量虚拟筛选技术发现SGLT2抑制剂卡格列净可有效抑制THRB(-/-)/RL95-2细胞增殖并促进其凋亡，通过应用转录组学、蛋白组学、分子动力学模拟及多种分子生物学技术，进一步揭示了卡格列净可直接靶向RARβ，抑制RARβ/CRABP2信号通路，减轻THRB(-/-)/RL95-2细胞对孕激素MPA治疗的抵抗作用。

该研究首次阐明了TRβ 缺失致子宫内膜癌细胞孕激素耐药的机制；并发现格列净通过靶向RARβ抑制RARβ/CRABP2/BAX激活轻孕激素耐药。这一发现补充和丰富了孕激素的耐药机制，为临床提供新的诊疗靶点，预测孕激素治疗结局，以及研发孕激素增敏新药提供新思路。

这一项目由省部级重点实验室创新能力专项项目（CX2024-03、CX2025-01），上海市卫生健康委员会面上研究项目（202240174）基金资助。