天然黄酮类化合物——二氢杨梅素(DMY)上调 SIRT1介导的PRDX1去乙酰化修饰可减轻急性肝损伤
近日,上海交通大学医学院附属同仁医院联合我院遗传与发育研究组在天然药物领域知名期刊Phytomedicine(中科院1区,IF=11.3)上发表题为Deacetylation of PRDX1 contributes to alleviating acute liver injury through Dihydromyricetin-mediated SIRT1 upregulation的研究论文,揭示了天然黄酮类化合物——二氢杨梅素(DMY)缓解急性肝损伤的全新分子机制,为急性肝损伤的治疗提供了潜在靶点和药物选择。上海交通大学医学院附属同仁医院施敏主任、王玉刚主任和我院于合国副研究员为本文共同通讯作者。急性肝损伤(ALI)以肝脏过度炎症和氧化应激为核心特征,临床治疗手段有限。二氢杨梅素(DMY)作为一种天然黄酮类化合物,已被证实具有保肝、抗氧化及抗炎活性,但它如何通过分子层面调控缓解急性肝损伤的机制尚未完全明确。本研究通过体内外实验结合多组学技术,揭示了DMY缓解ALI的全新机制,为ALI的治疗提供了潜在靶点和候选药物。本研究采用D-半乳糖胺/脂多糖(D-GalN /LPS)诱导小鼠ALI模型,结合定量乙酰化组学、单细胞RNA测序及细胞功能实验,探究DMY的保肝机制。结果显示,DMY处理组可显著提高ALI小鼠存活率,降低血清转氨酶水平,减轻肝细胞水肿、凋亡及炎症细胞浸润,同时逆转氧化应激相关指标异常。乙酰化组学分析发现,ALI模型中过氧化还原酶1(PRDX1)的35位赖氨酸(K35)存在过度乙酰化, PRDX1-K35过度乙酰化会抑制其抗氧化活性,促进促炎M1型巨噬细胞极化。而DMY可有效逆转该现象,DMY可恢复ALI小鼠肝脏巨噬细胞中沉默信息调节因子1(SIRT1)的表达, SIRT1通过与PRDX1直接结合,并对其K35位点进行去乙酰化,恢复其抗氧化功能,进而抑制炎症因子分泌。体内实验中,AAV介导的肝脏巨噬细胞特异性SIRT1过表达可显著减轻ALI小鼠的肝损伤和炎症反应,其效果与DMY处理相当,表明SIRT1是DMY发挥保肝作用的关键效应分子。在APAP诱导的ALI模型中,DMY同样可通过上调SIRT1、逆转PRDX1-K35过度乙酰化缓解肝损伤,证实该调控轴在不同病因ALI中的保守性。综上,本研究首次揭示SIRT1-PRDX1轴是DMY缓解ALI的核心机制:DMY通过恢复肝脏巨噬细胞中SIRT1的表达,促进PRDX1-K35位点去乙酰化,进而恢复PRDX1的抗氧化活性,抑制M1型巨噬细胞极化和炎症反应,最终减轻急性肝损伤。该研究为ALI的治疗提供了潜在的新靶点,也巩固了天然黄酮类物质DMY作为ALI潜在治疗药物的应用前景。同时,这项研究也为天然产物的药理机制研究提供了新的思路和方法,有助于推动天然药物在肝病治疗领域的应用与发展。原文链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0944711326003946?via%3Dihub
2026-06-26