多模态数据整合分析助力鉴定类风湿关节炎活动性的潜在生物标志物及新型治疗靶点
近日,上海市中医药大学附属光华医院联合我院在美国风湿病学会官方期刊《Arthritis Rheumatology》杂志 (中科院一区TOP,IF=10.9) 发表题为Plasma Proteomics Identifies TAOK3 as a Potential Biomarker of Rheumatoid Arthritis Activity and a Novel Therapeutic Target的研究论文,发现了治疗类风湿关节炎新的潜在靶点——千丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶3(TAOK3)。上海中医药大学附属光华医院2022届博士研究生辛鹏飞、复旦大学上海市生物医药技术研究院2024级博士研究生李文振、上海中医药大学附属光华医院2023届博士研究生阿欣雨和副主任医师沈军博士为论文的共同第一作者。上海中医药大学附属光华医院肖涟波教授、复旦大学上海市生物医药技术研究院谢鹭研究员、中国科学院上海免疫与感染研究所张晓明教授为本文的共同通讯作者。类风湿关节炎(RA)所致的进行性骨破坏是导致患者残疾的关键因素,其精准监测与防治是临床面临的重大挑战。目前,临床缺乏能够精准反映骨破坏状态及预测疾病复发的血液生物标志物,且现有指标多依赖炎症活动度,与骨破坏的直接关联有限,制约了治疗策略的优化。研究使用了一个整合蛋白质组学驱动的骨破坏相关靶点发现策略。该策略首先通过数据非依赖采集(DIA)质谱技术对大队列血浆样本进行深度蛋白质组定量,结合影像学Sharp评分进行相关性筛选;进而创新性地整合单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据,将血浆中发现的候选蛋白与滑膜组织中介导骨破坏的关键细胞——成纤维样滑膜细胞(FLS)的转录组进行交叉验证,实现了系统性循环标志物与局部病变细胞的精准关联。分析团队同时应用随机森林机器学习模型对候选生物标志物进行重要性评估与组合效能优化。研究发现,丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 TAOK3 在活动期RA患者血浆及滑膜破坏性FLS中均特异性高表达,且其水平与骨破坏评分及复发频率显著相关。TAOK3联合传统标志物CRP,可将活动期RA的诊断准确率(AUC)提升至0.915,显著优于单一指标。随后的功能实验验证了该生物信息学发现的转化潜力。敲低TAOK3能有效抑制RA-FLS的类肿瘤增殖、迁移侵袭能力及基质金属蛋白酶(MMPs)表达。在胶原诱导性关节炎(CIA)小鼠模型中,靶向抑制TAOK3可显著缓解关节炎症与骨破坏。该研究展示了“血浆蛋白质组学-单细胞转录组-机器学习”多模态数据整合框架在发现疾病关键靶点方面的强大优势。其核心创新在于:① 突破单一组学局限,通过跨层次数据关联锁定高置信度靶点;② 利用机器学习量化并优化生物标志物的组合诊断价值;③ 将生物信息学发现无缝衔接至体内外功能验证,贯通了从计算发现到机制验证的完整研究链条。该策略为RA骨破坏的精准监测与靶向治疗提供了新的生物标志物和干预思路,也为其他疾病的分子靶点挖掘提供了方法学参考。原文链接:https://acrjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.70020
2025-12-30