我院药械所分子肿瘤研究组在权威期刊《Advanced Science》（中科院1区）2025年发表了关于诱饵细胞外囊泡作为纳米载体系统克服三阴性乳腺癌异质性的研究论文（C Chen, M Shen, X Wan, et al., “Decoy Extracellular Vesicles Overcome Triple-Negative Breast Cancer Heterogeneity via Membrane-Cytoplasm-Mitochondria Cascade Targeting,” Advanced Science (2025): e07975, https://doi.org/ 10.1002/advs.202507975）。该研究将siRNA、金属有机框架和诱饵囊泡有机组合，形成新型的纳米载体系统，通过多级靶向性，在肿瘤部位产生多重抗肿瘤作用。

三阴性乳腺癌（TNBC）表现出多层次的异质性，包括干性、免疫检查点（IC）上调和代谢可塑性的差异，导致缺乏综合治疗策略。来自衰竭T细胞的细胞外囊泡（EVs）含有高水平的IC，这使它们能够靶向和阻断肿瘤细胞中的多种IC配体，包括癌症干细胞（CSCs）。而TEAD4是一种促进CSC生长和免疫逃逸的关键基因。

基于以上，我们设计了一种新型纳米输送系统（T/MOF@EVs)分级靶向于肿瘤细胞膜-细胞质-线粒体。其中，TEAD4-siRNA（siTEAD4）与金属-有机框架（T/MOF）静电吸附组合，以克服肿瘤的异质性。

在细胞外，EV通过促进IC配体与靶肿瘤细胞（尤其是CSC）的结合并阻断多种IC来充当“诱饵”。在细胞质内，吸附在T/MOF表面的siTEAD4被释放，抑制CSC并克服免疫治疗耐药性。在线粒体中，结合单原子Pd和Mn2+的MOF的级联催化会引发氧化爆发。此外，siTEAD4和T/MOF协同阻断有氧糖酵解和氧化磷酸化，诱导免疫原性死亡。

综上，siT/MOF@EVs能够克服TNBC异质性，抑制肿瘤生长和转移，并在原位TNBC模型中诱导保护性免疫记忆，并不引起全身毒性。在患者来源的类器官异种移植物（PDOX）模型中也观察到了显著的治疗效果。

原文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507975